Tras unos largos 50 años, los viejos enemigos vencidos por Mortadelo y Filemón se han unido y rebelado contra ellos fundando la AVIMOFI (Asociación de víctimas de Mortadelo y Filemón) con idea de perpetrar una venganza contra los agentes uniendo todos sus fuerzas. Antofagasto Panocho (El tirano) es quien ha reunido a los demás malhechores para articular la venganza, actuando como cerebro de la operación. En la búsqueda de enemigos por la sede de la T.I.A. nuestros agentes deberán enfrentarse de nuevo con sus antiguos y fieros rivales, tratando de evitar ser aniquilados y, al mismo tiempo, proteger a todo el personal de la T.I.A. de la mayor crisis que Mortadelo y Filemón hayan atravesado hasta la fecha (Fte: Wikipedia).